胆管癌(CCA) 是起源于胆管上皮的一种恶性肿瘤,根据肿瘤发生位置分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌三个亚型。


胆管癌虽然发病率低,分别占成人恶性肿瘤和胃肠道恶性肿瘤的0.7% 和 3%,但其发病率和死亡率近年来一直在增加,特别是肝内胆管癌[1]


手术切除是胆管癌的唯一治愈手段,但早期症状隐匿,缺乏有效的筛查手段,只有少数患者可完成根治性切除[2]。大多数胆管癌患者确诊时已处于晚期,无法通过手术获得根治性的治疗,被迫陷入僵局。


近年来,随着我们对胆管癌发病机制的进一步了解以及靶向治疗和免疫治疗相关临床试验取得的成功,晚期胆管癌患者的治疗出现了新的选择和希望


互助君系统性回顾了晚期胆管癌的全身治疗及ASCO最新进展,包括术后辅助治疗、晚期化疗治疗、局部晚期新辅助治疗、靶向治疗和免疫治疗,从而帮助各位觅友全面把握晚期胆管癌的各种治疗方案。


#01

术后辅助治疗


胆管癌术后辅助治疗一直存在争议, 在三个 III 期临床试验( BCAT、PRODIGE-12 /ACCORD-18、BILCAP) 中[3-5] ,其中BILCAP试验显示辅助治疗存在生存获益


该实验共纳入 447 例术后患者,随机分为术后辅助治疗组( 223 例) 和对照观察组( 224 例)[5]。试验结果显示术后辅助治疗组和对照观察组的中位总生存期分别为51.1 个月和 36.4 个月。两组无复发生存期分别为 24.4 个月和 17.5 个月。术后辅助治疗组表现出明显的生存获益且具有良好的耐受性, 无化疗相关死亡。随后NCCN 指南将BILCAP的临床研究结果更新于 2019 年第 1 版用以判断术后辅助治疗疗效。


#02

晚期化疗治疗


目前晚期胆管癌一线化疗方案为吉西他滨联合顺铂(GC) 方案[6],显示出良好的耐受性。


一直以来,国内外各地研究人员对于晚期一线其他化疗方案的探索从未停止。在一项日本的 III 期研究中[7],共算入了354 名胆道肿瘤患者,分为吉西他滨联合S1(GS) 组(179 例)和 GC 组(175 例) 。研究显示 GS 组中位总生存期为 15.1 个月,GC 组中位总生存期为 13.4 个月。两种方案均耐受性良好,结果表明除常规GC方案外, GS 方案可作为晚期一线胆管癌治疗方案选择


由于上述研究大多是在靶向治疗出现之前进行的,因此,数据很可能代表单纯化疗的真实结果。


#03

新辅助治疗


局部晚期胆管癌多是由于病灶过大侵犯血管所致无法手术切除,新辅助治疗能缩小原发病灶使患者获得二次切除的机会。即使目前 NCCN 和 CSCO 指南对新辅助治疗并没有标准治疗方案推荐,但近年来对于新辅助治疗的研究越来越多。


2017 年的一项回顾性分析比较了早期手术切除与新辅助治疗后二次切除的肝内胆管癌患者的预后[8]


该研究纳入了 82 例早期手术切除的患者和 74 例局部晚期接受新辅助化疗的患者,6个周期新辅助化疗后( 以吉西他滨联合铂类或氟尿嘧啶为主) ,经标准评估,有 39 例(53% ) 完成了二次切除。通过研究结果看出以吉西他滨为主的双药化疗方案可作为局部晚期肝内胆管癌患者新辅助一线治疗选择,该分析中超过 50% 局部晚期患者完成二次切除,并且生存预后与一开始进行肿瘤切除的早期患者相似!


#04

晚期胆管癌的基因组改变及靶向治疗


(1)FGFR 通路


提到胆管癌靶向治疗方案,就不得不提明星靶点FGFR。FGFR在许多生理过程中发挥重要作用,如胚胎形成、血管生成、损伤修复等。


在人体内,FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以生长信号"自给自足"的方式维持生长,促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成,并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。在胆管癌中,导致FGF/FGFR信号通路异常激活的原因更多是FGFR融合突变,FGFR2融合在肝内胆管癌中约占 13%~20%[9]


针对 FGFR2 的靶向药物已陆续展开临床试验[10],国外研究学者在一线化疗失败后晚期胆管癌患者中开展了 II 期临床试验[11] 。试验共纳入 61 例患者,包括 48例 FGFR2 融合患者,8 例 FGFR2 突变患者,3 例 FGFR2 扩增患者。结果显示客观缓解率为14.8%, 疾病控制率为 75.4% , 高磷血症、疲劳、口腔炎和脱发是最常见的不良反应。


上述研究充分肯定 FGFR 抑制剂在 FGFR2 融合患者中的疗效。其中Infigratinib(BGJ-398) 是首个选择性 FGFR 抑制剂,也是目前已获批的药物。



(2)异柠檬酸脱氢酶基因突变


约 14% 的肝内胆管癌患者具有异柠檬酸脱氢酶(IDH) 基因突变,IDH 基因突变导致的体内代谢物质的变化可能是促使肝内胆管癌发生发展的原因[12-14]


Lvosidenib(AG-120) 是第一个针对 IDH1 突变抑制剂, 在 I 期临床试验中,对纳入的 73 例一线治疗失败的 IDH 突变型晚期 CCA 患者进行了评估[15] 。结果显示中位生存时间为 13.8 个月。该药耐受性良好,最常见的相关不良事件是疲劳 ( 21% ) 和恶心 ( 18% ) 。


鉴于这一结果, 目前 AG-120 正在开展 III 期临床试验( ClalDHy 试验,NCT02073994) ,纳入 185 例 IDH 突变的晚期iCCA 患者且基线状态良好( ECOG 评分 0 ~ 1 分) , 既往至少接受过吉西他滨为基础的一线化疗。试验中期结果在 2019年 ESMO 上发表,试验组中位生存时间为 10.8 个月,对比安慰剂组为 9.7 个月。生存时间有改善,耐受性良好,没有与治疗相关的死亡。


#05

免疫治疗


基于免疫治疗在其他瘤种的成功研究,对部分晚期 CCA 患者进行免疫治疗似乎是一种合理选择[16-18]


在对 3364 例胆管癌全基因组分析显示,MSI-H 只占 1% 且大多出现在肿瘤突变负荷高的患者中。


PD-1 抑制剂——纳武利尤单抗(O药),在 I 期临床试验中评价了单药纳武利尤单抗与纳武利尤单抗联合 GC 两组治疗效果[19] 。每组纳入30 例患者, 单药组纳入的为一线化疗失败的患者, 联合组纳入的为先前未接受过化疗的患者。结果显示单药组中位 OS为 5.2 个月; 联合组中位 OS 为 15.4 个月,30 名患者中 11 名有客观疗效。研究结果表明纳武利尤单抗对晚期胆管癌存在抗肿瘤活性


END

近年来胆管癌发病率逐年升高, 尤其是肝内胆管癌。但是,随着早诊以及外科技术的发展,使得越来越多的患者获得手术切除的机会,新辅助治疗在局部晚期胆管癌中的应用也使得更多患者在肿瘤缩小后获得二次切除的机会。并且,免疫治疗的兴起也为晚期胆管癌未来的治疗提供了更多的方向。


互助君认为,胆管癌个体化治疗时代已经来临,结合分子病理学、基因表达特征,精准靶向治疗将大大改善患者预后,从而提高患者生存期,未来晚期胆管癌的治疗必将不再是一片荒漠!


参考文献:

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