一谈到食管癌治疗,多数人第一反应就是手术、化疗、放疗,然而近年来,“新辅助治疗”这个名词出现的频率越来越高。很多人不解,术后辅助治疗好理解,无非是手术后的化疗、放疗,但是新辅助治疗是什么?它到底新在哪里?


其实,新辅助治疗这个概念并不新,早在1984年就有学者发表了相关的学术研究,而新辅助治疗和术后的辅助治疗最大的区别,是治疗的时间从术后调整到术前。


从理念的提出到临床实践,新辅助治疗直到近10余年间才在各个癌种中逐渐被广泛应用。


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1

中外指南均为他撑腰,

新辅助治疗究竟有何魅力?


我们通过查阅2020年食管癌相关NCCN(美国国立综合癌症网络)、ASCO(美国临床肿瘤协会)、CSCO(中国临床肿瘤学会)的指南发现,在可切除的局部中晚期食管癌中,均有推荐新辅助治疗后再进行手术治疗。


也许有患友会有疑问,肿瘤直接切除不就好了,为什么还要先进行新辅助治疗?没有尽快切除肿瘤会不会让肿瘤进展呢? 


其实,指南的推荐是有理有据的。相关研究证明,新辅助治疗可显著延长可切除的局部中晚期食管癌患者总生存期。简单的说,新辅助治疗可以让这类患者活得更久。


在一项高水准的名为CROSS的研究中,来自荷兰的研究人员在2004年至2008年间纳入了368名患者,他们将患者随机分为两个组:一组(180位)接受新辅助放化疗+手术治疗(以下称新辅助组),另一组(188位)只接受手术治疗(以下称单纯手术组)。


最终结果显示,对于中位总生存期,新辅助组达到48.6个月,而单纯手术组为24个月。其中,鳞状细胞癌患者的中位总生存期,新辅助组为81.6个月,而单纯手术组为21.1个月;腺癌患者的中位总生存期,新辅助组为43.2个月,单纯手术组为27.1个月。[1]


小贴士

中位总生存期又称为半数总生存期。


例如:共100人参加临床试验,将每个人的总生存时间按从小到大排名,第51人的生存时间为48.6个月,即表明该临床试验的中位总生存期为48.6个月。


这样非常鲜明的数据对比,让我们看到:相比于单纯手术,术前的新辅助治疗很大程度上延长了患者的生存期。


无独有偶,另一项由中山大学附属肿瘤医院傅剑华教授牵头的Ⅲ期临床研究(NEOCRTEC5010)共招募了451位可切除局部晚期食管鳞癌(ESCC)患者入组,随机分配至新辅助放化疗+手术组和单纯手术组。


和我们上面提及的CROSS研究类似,和单纯手术组相比,新辅助治疗组总生存期(100.1个月 vs 66.5个月)和无进展生存期(100.1个月 vs 41.7个月)显著改善,并且新辅助治疗组具有更高的R0切除率(98.4% vs 91.2%),病理完全缓解率达43.2%。(R0切除:指切除后显微镜下无残留)


这些研究证实,对于局部晚期食管癌,术前新辅助治疗可以改善总生存期、无进展生存期和病理完全缓解率,也顺理成章的成为了局部晚期食管癌的标准治疗方案。[2]


2

免疫治疗加入新辅助战队,

整体安全性可控,不增加手术综合症


尽管新辅助治疗可以显著改善局部晚期食管癌患者的R0切除率和远期预后,但是研究人员发现,放疗+化疗方案的新辅助治疗不良事件的发生率较高,需要选择体力状况良好的患者,且有发生食管瘘等的风险,同时该方案对放疗技术和医院MDT(多学科会诊)特别是放疗科和外科协作能力都有一定的要求。 


因此,我们不得不思考:是否有更安全、可行的方案,在不增加手术难度的前提下,又可以达到有效呢?


免疫治疗的出现,让研究人员看到了新的希望。


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在刚刚过去的2020 ESMO Asia(欧洲肿瘤内科学会亚洲年会)大会上,一项由南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)顾艳宏教授和骆金华教授牵头的研究,让我们眼前一亮。他们将免疫治疗(信迪利单抗)加入到新辅助治疗中,结果让人惊喜和期待。


这是一项单臂、单中心、Ⅰb/Ⅱ期临床研究(NCT03946969),研究计划招募40例临床分期为cT1b~3N0/N+M0(AJCC第8版)、组织病理学证实的可切除ESCC患者。




患者行食管切除术前接受:

信迪利单抗(200 mg,静脉输注,d1)

脂质体紫杉醇(135 mg/m2,静脉输注,d1)

顺铂(25 mg/m2,静脉输注,d1~3)

S-1(40 mg,口服,一日两次,d1~14)新辅助治疗

每3周为一个周期,共2周期




研究目前入组了17位患者,其中15例已完成了食管切除术,8例(53.3%)达到主要病理缓解MPR(切除标本中的存活肿瘤 ≤ 10%),4例(26.7%)达到病理完全缓解pCR;R0切除率为100% 

最常见的不良事件为1~2级,而3-4级不良事件发生率为35.3%(6例)。


3-4级不良事件发生率分别为:中性粒细胞计数减少5次(29.4%),白细胞计数减少2次(11.8%),贫血1次(5.9%)。有1例患者发生1级皮疹,疑似为免疫相关不良事件(irAE)。整体无手术延期和非预期手术并发症发生。


虽然目前这项研究还在继续入组,但初步结果显示,免疫治疗的加入,让原本过半的3-4级不良事件发生率减少到35%,信迪利单抗联合三药化疗新辅助治疗方案为局晚期食管癌患者提供了一种有前景的新模式——或许能够免除放疗,提高新辅助和手术治疗安全性。


3

总结


过去几年中,以PD1单抗为主的免疫治疗多数用在后线的治疗,近两年间逐线递进,从三线、二线到一线,甚至在新辅助治疗中也可以发挥作用,希望免疫治疗可以在不久的将来,能帮助更多肿瘤患者获得更长的生存期和更好的生活质量。


               
顾艳宏
教授 主任医师 博士生导师 博士后工作站导师

南京医科大学第一附属医院肿瘤科副主任
国家结直肠肿瘤质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤青委会副主任委员
中国医师协会外科学分会MDT青委会副主任委员
中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员
国家自然科学基金重大研究计划PI
Editorial Board :Biomedicine&pharmacotherapy

               
骆金华
教授 主任医师 硕士生导师

南京医科大学第一附属医院( 江苏省人民医院)胸外科副主任
中国抗癌协会食管癌专业委员会 委员
中国抗癌协会纵膈专业文员会 委员
中国抗癌协会肿瘤营养与治疗专业委员会 委员
中国医促会快速康复专业委员会 委员
江苏省抗癌协会食管癌专业委员会 副主任委员
江苏省医学会食管癌专业委员会 副组长
江苏省医师协会食管癌专业委员会 副主任委员
江苏省医学会胸外科分会 委员
江苏省医学会微无创学组 委员
中国医促会快速康复专业委员会胸外科分会 委员
江苏省肿瘤学会食管癌专业委员会 委员
江苏省胸心外科质量控制委员会 委员
《中国肿瘤临床》杂志特约审稿专家
《中国肿瘤营养与支持治疗》杂志 编委
国际食管疾病学会中国分会理事

责任编辑:觅健科普君 

图片来源:摄图网

参考文献:

[1] Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015,16(9):1090-1098.

[2] Yang H, Liu H, Chen YP, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial. J Clin Oncol, 2018,36(27):2796-2803.


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